أطلس PGT-mt

الفصل 1 · أساسيات PGT-mt

الحمض النووي للميتوكوندريا والوراثة الأمومية

للميتوكوندريا DNA خاص بها، هو الحمض النووي للميتوكوندريا (mtDNA)، وشكله دائري. تحتوي خلايا كثيرة على مئات أو آلاف جزيئاته بحسب نوع الخلية. يرث الإنسان mtDNA من الأم وحدها؛ تنقله النساء إلى جميع أطفالهن ولا ينقله الرجال إلى أي منهم. قد يوجد المتغير الممرض (الطفرة) في بعض جزيئات mtDNA داخل الخلية فقط، كما يشرح الفصل 2. لذلك لا تتبع الأمراض المرتبطة به الوراثة المندلية.

مستوى القراءة

الأساسيات

الجينوم داخل الميتوكوندريا

تقع معظم جينات الإنسان في النواة. وتوجد عادةً نسختان من كل جين نووي، إحداهما من كل والد. تحتوي الميتوكوندريا على DNA خاصًا بها وتساعد على إمداد الخلية بالطاقة. يتكون mtDNA البشري الدائري من نحو 16,600 زوج قاعدي (Anderson وآخرون، 1981; Andrews وآخرون، 1999). ورغم صغره، يشفر بعض البروتينات الأساسية لإمداد الخلية بالطاقة (Chinnery وآخرون، 2000).

تشفر الجينات النووية أيضًا بروتينات لازمة لوظيفة الميتوكوندريا. وقد تنجم أمراض خلل الميتوكوندريا عن طفرات في DNA النووي أو mtDNA. تصف الوراثة الكلاسيكية عادةً انتقال الطفرات النووية، بينما تتطلب طفرات mtDNA مقاربة مختلفة (Ng وآخرون، 2021).

مئات أو آلاف النسخ بدلًا من نسختين

تحتوي الخلية على مئات أو آلاف نسخ mtDNA، لا نسختين. ويتفاوت العدد بحسب نوعها، من بضع عشرات في الحيوان المنوي إلى مئات الآلاف أو أكثر من مليون في البويضة الناضجة. أحصت دراسة متوسطًا يقارب 1.2 مليون جزيء في بويضات ثلاث متبرعات معافيات (Xie وآخرون، 2026; Floros وآخرون، 2018). ويختلف عدد النسخ بحسب النسيج والمرحلة النمائية، وجزئيًا الخلفية الوراثية النووية (Gupta وآخرون، 2023).

الوراثة من الأم

ينتقل mtDNA البشري عبر البويضة على الخط الأمومي (Chinnery وآخرون، 2000; Xie وآخرون، 2026). ولهذا نتائج بسيطة ومهمة: الرجل الحامل لمتغير ممرض لا ينقله إلى أطفاله؛ والمرأة الحاملة قد تنقله إلى جميع أطفالها بغض النظر عن الجنس، لكن بناتها وحدهن ينقلنه إلى الجيل التالي (Mavraki وآخرون، 2023).

تجانس البلازمية وتغايرها

إذا تماثل تسلسل جميع نسخ mtDNA في الخلية عند الموضع المدروس، سميت الحالة تجانس البلازمية. وإذا تعايشت نسخ مختلفة، كنسخ تحمل متغيرًا معينًا وأخرى لا تحمله، سميت تغاير البلازمية. وتُسمى نسبة النسخ الحاملة مستوى تغاير البلازمية أو الحمل الطافر، وتُعبّر بنسبة مئوية (Stewart وChinnery، 2015). يوضح نموذج «تغاير البلازمية في خلية» أدناه المعنى الفعلي لـ 20% أو 80%.

توجد معظم المتغيرات الممرضة المفحوصة بـ PGT-mt في حالة تغاير البلازمية؛ فتتعايش النسخ الحاملة وغير الحاملة في الخلية نفسها، ومنها البويضات. وقد يرث الطفل كلا النوعين. وتتراوح النتائج من غياب المرض إلى مرض شديد بحسب المتغير ومستواه (Chinnery وآخرون، 2000).

كيف يختلف هذا عن وراثة الجينات النووية؟

  • طفرة في DNA النووي: توجد عادةً نسختان من الجين، واحدة من كل والد. قد تقع الطفرة في النسخة الأمومية أو الأبوية أو كلتيهما؛ ويتبع انتقالها الأنماط المندلية الكلاسيكية.
  • طفرة في DNA الميتوكوندريا: تنتقل عبر الخط الأمومي. تحتوي كل خلية على جزيئات mtDNA كثيرة، وقد تتراوح نسبة النسخ الحاملة للطفرة من الصفر إلى 100 بالمئة. ولا يمكن التنبؤ مسبقًا بالنسبة الدقيقة في بويضة بعينها (Smeets وآخرون، 2023).

وراثة أمراض الميتوكوندريا

قد تظهر أمراض الميتوكوندريا بصور وأعمار مختلفة جدًا، وقد لا تسبب طفرات mtDNA أعراضًا سريرية أحيانًا (Gorman وآخرون، 2016). توجد المتغيرات الممرضة، غالبًا بمستويات منخفضة، لدى نحو 1 من كل 200 شخص، بينما تصيب أمراض mtDNA نحو 1 من كل 5,000–10,000 (Xie وآخرون، 2026). لدى معظم الحاملين يكون المستوى دون عتبة الظهور السريري (الفصل 2). ويشمل تقدير نحو 1 من كل 5,000 بالغ المصابين والحاملين المعرضين للمرض (Gorman وآخرون، 2015). قد تنشأ الطفرة لأول مرة أو تورث من الأم. وفي الطفرة الجديدة يكون خطر التكرار منخفضًا عادةً، مع تعذر استبعاد وجودها في بويضات أخرى تمامًا (Smeets وآخرون، 2023).

يقيس PGT-mt نسبة mtDNA الحامل لطفرة في عينة خزعة صغيرة من الجنين. وتُستخدم هذه النسبة مقياسًا كميًا عند اختيار جنين للنقل؛ وتشرحها أساسيات PGT-mt.

المستوى المتقدم

تنظيم الجينوم

يبلغ طول التسلسل المرجعي البشري لـ mtDNA، تسلسل كامبريدج المرجعي المنقح (rCRS)، مقدار 16,569 زوجًا قاعديًا (Anderson وآخرون، 1981; Andrews وآخرون، 1999). جيناته متراصة، بقواعد قليلة بين الجينات أو دونها؛ وبعض شفرات التوقف لا تكتمل في DNA، بل بعد النسخ بإضافة ذيل متعدد الأدينين (Anderson وآخرون، 1981). تحمل المنطقة الرئيسية غير المشفرة (نحو 1 كيلوقاعدة، تشمل حلقة D) عناصر ضبط التضاعف والنسخ (Chinnery وآخرون، 2000). ومقاطعها فائقة التغاير، مثل HV2، متعددة الأشكال وتُستخدم واسمات محايدة لدراسة انفصال mtDNA في الأجنة (Rubens وآخرون، 2025).

البروتينات الـ 13 المشفرة في mtDNA وحدات فرعية لمعقدات السلسلة التنفسية I وIII وIV وV؛ أما المعقد II فمشفر نوويًا بالكامل (Gorman وآخرون، 2016). تُسمى المتغيرات بحسب موضعها المرجعي: يعني m.3243A>G استبدال الأدينين بالغوانين عند الموضع 3243. تقع متغيرات الأطلس في جينات tRNA (MT-TL1: m.3243A>G وm.3250T>C؛ MT-TK: m.8344A>G)، وفي جينات بروتينية (MT-ATP6: m.8993T>G/C؛ MT-ND1: m.3697G>A؛ MT-ND3: m.10191T>C وm.10197G>A؛ MT-ND6: m.14487T>C).

عدد نسخ mtDNA: كمية متغيرة

يختلف عدد نسخ mtDNA بين الأنسجة والأفراد ويرتبط باختلاف الجينوم النووي؛ فقد حدد تحليل سكاني مواضع نووية مرتبطة بعدد النسخ وتغاير البلازمية معًا (Gupta وآخرون، 2023). أحصى Floros وزملاؤه متوسط 1.22×10⁶ جزيء في بويضات ثلاث متبرعات معافيات، وأقل بنحو 1,000 مرة في الخلايا الجنسية الأولية لأجنة بشرية بمرحلة كارنيغي CS12 (وسيط 1,425 ومتوسط 1,446 نسخة للخلية). ولم يتغير عدد الميتوكوندريا تقريبًا، بما يقابل نحو خمسة جزيئات للعضية (Floros وآخرون، 2018). وُصف انخفاض مماثل في الخط الجنسي لدى الفئران والأبقار وسمك الزرد، ما يدل على حفظه تطوريًا (Xie وآخرون، 2026). يُثبط تضاعف mtDNA إلى حد كبير في الجنين المبكر حتى مرحلة الكيسة الأريمية، فتتقاسم الجزيئات الموجودة خلايا متزايدة العدد (Rubens وآخرون، 2025; Facucho-Oliveira وSt John، 2009).

عدد النسخ وتغاير البلازمية كميتان مختلفتان: الأول يصف كمية mtDNA، والثاني التوزع النسبي لمتغيراته.

الوراثة الأمومية

الانتقال الأمومي الحصري هو القاعدة لدى الإنسان ومعظم الحيوانات. أبلغ Luo وزملاؤه عن وراثة من كلا الوالدين في ثلاث أسر (Luo وآخرون، 2018). ولا يزال تفسيرها موضع نقاش، بما فيه دور النسخ النووية لقطع mtDNA (NUMTs)، ولا تزال آليات منع الانتقال الأبوي قيد البحث (Xie وآخرون، 2026). يعني الانتقال الأمومي أن mtDNA لا يخضع لإعادة التركيب مع نسخة أبوية وينتقل نمطًا فردانيًا واحدًا؛ وتنشأ المتغيرات الجديدة من أخطاء التضاعف وتلف mtDNA أحادي السلسلة وعمليات الأكسدة (Iliushchenko وآخرون، 2025). تُصلح هذه الأخطاء أو تنتقل عبر الأجيال (Stewart وChinnery، 2015). يتراكم الاستبدال في mtDNA أسرع 10–20 مرة من الجينات النووية (Xie وآخرون، 2026; Bi وآخرون، 2023)؛ لكن الخط الجنسي الأنثوي يبدو محميًا: لم يرتفع تواتر الطفرات الجديدة في البويضات مع العمر، خلافًا للدم واللعاب (Arbeithuber وآخرون، 2025). يناقش الفصل 3 الانتقاء في الخط الجنسي.

تغاير البلازمية: تعريفات مهمة عمليًا

مستوى تغاير البلازمية
نسبة الجزيئات الحاملة للمتغير إلى جميع جزيئات mtDNA عند الموضع المدروس في العينة المحللة. إنه متوسط لجميع خلايا العينة؛ ففي الخزعة متعددة الخلايا تُجمع خلايا ذات مستويات مختلفة.
تجانس البلازمية
تماثل تسلسل جميع نسخ mtDNA عند الموضع المدروس.
الفسيفسائية بين الخلايا
اختلاف المستوى بين خلايا النسيج نفسه. حتى في أجنة اليوم 3، قد تحمل قسيمات أرومية منفردة متغيرات لا تُكشف في المجاورة (Mertens وآخرون، 2022). لكن الدراسة تناولت متغيرات طبيعية، معظمها منخفض المستوى، في أجنة متبرع بها دون طفرة ممرضة معروفة. أما المتغيرات الممرضة لدى الحاملات فعادةً ما تتقارب مستوياتها بين قسيمات الجنين الواحد (الفصل 4) (Mertens وآخرون، 2022; Monnot وآخرون، 2011).
تغاير البلازمية منخفض المستوى
تنتشر متغيرات نادرة دون حد كشف الطرق التقليدية، بما فيها بويضات النساء المعافيات (Bi وآخرون، 2023).

السمات الوراثية لأمراض الميتوكوندريا

  • نوع المتغير. تكون متغيرات mtDNA الممرضة غالبًا متغايرة البلازمية، مع إمكان تجانسها. ينطبق PGT-mt على التغاير: فإذا حملت جميع البويضات النسبة نفسها، فلا يوجد جنين بمستوى أقل لاختياره، وتُناقش خيارات إنجابية أخرى (Smeets وآخرون، 2023; Castelluccio وآخرون، 2025).
  • المنشأ. يتوقف خطر تكرار المرض لدى الأطفال اللاحقين مباشرةً على منشأ الطفرة: إن كانت جديدة، كان خطرها على الإخوة القادمين منخفضًا، مع تعذر استبعادها في بويضات أخرى للأم تمامًا. وإن ورثت من الأم، كان خطر التكرار كبيرًا لكن غير قابل للتنبؤ لحمل بعينه بسبب عنق الزجاجة (الفصل 3) (Smeets وآخرون، 2023). لذا ينبغي دراسة أنسجة الأم، وأقاربها أموميًا حيث أمكن، قبل مناقشة PGT-mt (Mavraki وآخرون، 2023).
  • النفوذية غير الكاملة والتعبير المتفاوت. يسبب المتغير نفسه متلازمات مختلفة بين الحاملين، من أعراض منفردة إلى مرض شديد متعدد الأجهزة؛ وتتوقف الشدة على الحمل الطافر في أنسجة معينة. ففي m.8993T>G مثلًا تختلف الصورة السريرية باختلاف المستويات (Gorman وآخرون، 2016; Burr وChinnery، 2024; Xie وآخرون، 2026).
  • الجينات النووية. تتبع أمراض الميتوكوندريا الناجمة عنها الوراثة المندلية؛ ويُستخدم لها PGT-M لا PGT-mt (Smeets وآخرون، 2023).

ينطبق PGT-mt عند تحديد متغير mtDNA ممرض معين في حالة تغاير البلازمية لدى امرأة تفكر في الحمل، ويفضل في عدة أنسجة.

رسوم ونماذج

رسم تفاعلي

تغاير البلازمية في خلية

30%

يحمل 30 من أصل 100 من جزيئات mtDNA المتغير الممرض

تغاير البلازمية: يتعايش نوعان من mtDNA في الخلية

  • mtDNA من النمط البري
  • mtDNA يحمل متغيرًا ممرضًا

خلية بنواة وخمس ميتوكوندريا؛ تمثل الحلقات جزيئات mtDNA.

يوضح الرسم تغاير البلازمية ولا يحاكي تطور المرض. تحتوي الخلية الحقيقية على مئات أو آلاف نسخ mtDNA؛ ويُعرض هنا 100 منها. يمثل قياس العينة متوسطًا لخلايا متعددة قد تختلف مستوياتها. وتتوقف الآثار الوظيفية على المتغير والنسيج (الفصل 2).

من المفاهيم إلى بيانات الأطلس

  • بين أجنة مختلفة →

    القيم المنشورة لتغاير البلازمية في الأجنة للمتغيرات السبعة المدرجة في مجموعة البيانات: توزيع القيم المنشورة من الدورات العلاجية.

  • المصادر →

    المنشورات الأصلية التي تستند إليها قيم الأطلس، مع المؤلفين وDOI.

مراجع الفصل (22)

جرت مطابقة جميع معرّفات DOI بسجلات PubMed؛ وتُذكر الاستثناءات في مواضعها.

  1. Anderson S, Bankier AT, Barrell BG, et al. (1981). Sequence and organization of the human mitochondrial genome. Nature 290:457–465. doi:10.1038/290457a0 · PMID 7219534
  2. Andrews RM, Kubacka I, Chinnery PF, et al. (1999). Reanalysis and revision of the Cambridge reference sequence for human mitochondrial DNA. Nat Genet 23:147. doi:10.1038/13779 · PMID 10508508
  3. Chinnery PF, Thorburn DR, Samuels DC, et al. (2000). The inheritance of mitochondrial DNA heteroplasmy: random drift, selection or both?. Trends Genet 16:500–505. doi:10.1016/S0168-9525(00)02120-X · PMID 11074292
  4. Ng YS, Bindoff LA, Gorman GS, et al. (2021). Mitochondrial disease in adults: recent advances and future promise. Lancet Neurol 20:573–584. doi:10.1016/S1474-4422(21)00098-3 · PMID 34146515
  5. Xie Q, Walker HE, Minczuk M, Chiaratti MR, Chinnery PF (2026). Inheritance and selection of the mitochondrial genome. Nat Rev Genet (online ahead of print). doi:10.1038/s41576-026-01019-0 · PMID 42834120
  6. Floros VI, Pyle A, Dietmann S, et al. (2018). Segregation of mitochondrial DNA heteroplasmy through a developmental genetic bottleneck in human embryos. Nat Cell Biol 20:144–151. doi:10.1038/s41556-017-0017-8 · PMID 29335530
  7. Gupta R, Kanai M, Durham TJ, et al. (2023). Nuclear genetic control of mtDNA copy number and heteroplasmy in humans. Nature 620:839–848. doi:10.1038/s41586-023-06426-5 · PMID 37587338
  8. Mavraki E, Labrum R, Sergeant K, et al. (2023). Genetic testing for mitochondrial disease: the United Kingdom best practice guidelines. Eur J Hum Genet 31:148–163. doi:10.1038/s41431-022-01249-w · PMID 36513735
  9. Stewart JB, Chinnery PF (2015). The dynamics of mitochondrial DNA heteroplasmy: implications for human health and disease. Nat Rev Genet 16:530–542. doi:10.1038/nrg3966 · PMID 26281784
  10. Smeets HJM, Sallevelt SCEH, Herbert M (2023). Reproductive options in mitochondrial disease. Handb Clin Neurol 194:207–228. doi:10.1016/B978-0-12-821751-1.00004-X · PMID 36813314
  11. Gorman GS, Chinnery PF, DiMauro S, et al. (2016). Mitochondrial diseases. Nat Rev Dis Primers 2:16080. doi:10.1038/nrdp.2016.80 · PMID 27775730
  12. Gorman GS, Schaefer AM, Ng Y, et al. (2015). Prevalence of nuclear and mitochondrial DNA mutations related to adult mitochondrial disease. Ann Neurol 77:753–759. doi:10.1002/ana.24362 · PMID 25652200
  13. Rubens P, Mayeur A, Chatzovoulou K, et al. (2025). Profiling mitochondrial DNA variant segregation during human preimplantation development: a prerequisite to preimplantation genetic testing for mitochondrial DNA-related disorders. Hum Reprod 40:956–961. doi:10.1093/humrep/deaf050 · PMID 40174913
  14. Facucho-Oliveira JM, St John JC (2009). The relationship between pluripotency and mitochondrial DNA proliferation during early embryo development and embryonic stem cell differentiation. Stem Cell Rev Rep 5:140–158. doi:10.1007/s12015-009-9058-0 · PMID 19521804
  15. Luo S, Valencia CA, Zhang J, et al. (2018). Biparental Inheritance of Mitochondrial DNA in Humans. Proc Natl Acad Sci USA 115:13039–13044. doi:10.1073/pnas.1810946115 · PMID 30478036
  16. Iliushchenko D, Efimenko B, Mikhailova AG, et al. (2025). Deciphering the Foundations of Mitochondrial Mutational Spectra: Replication-Driven and Damage-Induced Signatures Across Chordate Classes. Mol Biol Evol 42(2):msae261. doi:10.1093/molbev/msae261 · PMID 39903101
  17. Bi C, Wang L, Fan Y, et al. (2023). Quantitative haplotype-resolved analysis of mitochondrial DNA heteroplasmy in human single oocytes, blastoids, and pluripotent stem cells. Nucleic Acids Res 51:3793–3805. doi:10.1093/nar/gkad209 · PMID 37014011
  18. Arbeithuber B, Anthony K, Higgins B, et al. (2025). Allele frequency selection and no age-related increase in human oocyte mitochondrial mutations. Sci Adv 11:eadw4954. doi:10.1126/sciadv.adw4954 · PMID 40768572
  19. Mertens J, Regin M, De Munck N, et al. (2022). Mitochondrial DNA variants segregate during human preimplantation development into genetically different cell lineages that are maintained postnatally. Hum Mol Genet 31:3629–3642. doi:10.1093/hmg/ddac059 · PMID 35285472
  20. Monnot S, Gigarel N, Samuels DC, et al. (2011). Segregation of mtDNA throughout human embryofetal development: m.3243A>G as a model system. Hum Mutat 32:116–125. doi:10.1002/humu.21417 · PMID 21120938
  21. Castelluccio N, Spath K, Li D, et al. (2025). Genetic and reproductive strategies to prevent mitochondrial diseases. Hum Reprod Update 31:269–306. doi:10.1093/humupd/dmaf004 · PMID 40085924
  22. Burr SP, Chinnery PF (2024). Origins of tissue and cell-type specificity in mitochondrial DNA (mtDNA) disease. Hum Mol Genet 33(R1):R3–R11. doi:10.1093/hmg/ddae059 · PMID 38779777