Capítulo 1 · Fundamentos de PGT-mt
ADN mitocondrial y herencia materna
Las mitocondrias tienen su propio ADN —el ADN mitocondrial (ADNmt)—, que es circular. Muchas células contienen cientos o miles de estas moléculas; su número depende del tipo celular. Los seres humanos reciben ADNmt únicamente de su madre: las mujeres lo transmiten a todos sus hijos y los hombres a ninguno. Una variante patogénica (mutación) puede estar presente solo en algunas moléculas de ADNmt de una célula; esto se explica en el capítulo 2. Estas características hacen que las enfermedades relacionadas con el ADNmt no sigan una herencia mendeliana.
Conceptos básicos
El genoma de las mitocondrias
La mayoría de los genes humanos se encuentran en el núcleo. Normalmente hay dos copias de cada gen nuclear, una heredada de cada progenitor. Las mitocondrias contienen su propio ADN y contribuyen al suministro de energía de la célula. El ADNmt humano es circular y contiene unos 16 600 pares de bases (Anderson et al., 1981; Andrews et al., 1999). A pesar de su pequeño tamaño, codifica algunas proteínas clave para el suministro de energía celular (Chinnery et al., 2000).
Los genes nucleares también codifican proteínas necesarias para la función mitocondrial. Las enfermedades causadas por disfunción mitocondrial pueden implicar mutaciones del ADN nuclear o del ADNmt. La herencia de las mutaciones del ADN nuclear suele describirse mediante la genética clásica, mientras que las mutaciones del ADNmt requieren un enfoque diferente (Ng et al., 2021).
Cientos o miles de copias en lugar de dos
Una célula no contiene dos copias de ADNmt, sino cientos o miles, y su número varía según el tipo celular: desde unas pocas decenas en un espermatozoide hasta cientos de miles o más de un millón en un ovocito maduro. Un estudio encontró una media de aproximadamente 1,2 millones de moléculas en ovocitos de tres donantes sanas (Xie et al., 2026; Floros et al., 2018). El número de copias de ADNmt varía según el tejido, el estadio de desarrollo y, en parte, el contexto genético nuclear (Gupta et al., 2023).
Herencia por vía materna
En los seres humanos, el ADNmt se transmite por el ovocito a través de la línea materna (Chinnery et al., 2000; Xie et al., 2026). Esto tiene consecuencias sencillas pero importantes. Un hombre portador de una variante patogénica del ADNmt no la transmite a sus hijos. Una mujer portadora puede transmitirla a todos sus hijos, independientemente de su sexo, pero solo sus hijas la transmiten a la siguiente generación (Mavraki et al., 2023).
Homoplasmia y heteroplasmia
Cuando todas las copias de ADNmt de una célula tienen la misma secuencia en la posición considerada, la célula es homoplásmica. Cuando coexisten distintas versiones de ADNmt en una célula —por ejemplo, copias con y sin una variante concreta—, la célula es heteroplásmica. La proporción que contiene la variante se denomina nivel de heteroplasmia, también llamado carga mutacional, y se expresa como porcentaje (Stewart & Chinnery, 2015). El modelo «Heteroplasmia en una célula» que aparece a continuación muestra qué significa realmente un 20 % o un 80 %.
La mayoría de las variantes patogénicas evaluadas mediante PGT-mt se encuentran en estado heteroplásmico: en una misma célula, incluidos los ovocitos, coexisten copias con y sin la variante. Un hijo puede heredar copias de ADNmt con y sin la variante. Los desenlaces van desde la ausencia de enfermedad hasta una enfermedad grave, según la variante y su nivel de heteroplasmia (Chinnery et al., 2000).
¿En qué se diferencia de la herencia de los genes del ADN nuclear?
- Una mutación del ADN nuclear: normalmente hay dos copias de un gen, una de cada progenitor. Una mutación puede aparecer en la copia materna, en la paterna o en ambas; la herencia sigue los patrones mendelianos clásicos.
- Una mutación del ADN mitocondrial: la herencia se produce por línea materna. Cada célula contiene muchas moléculas de ADNmt y la proporción que contiene la mutación puede variar de cero al 100 por ciento. No se puede predecir de antemano la proporción exacta de un ovocito concreto (Smeets et al., 2023).
Genética de las enfermedades mitocondriales
Las enfermedades mitocondriales pueden manifestarse de formas muy diferentes y a distintas edades. En ocasiones, las mutaciones del ADNmt no causan síntomas clínicos (Gorman et al., 2016). Las variantes patogénicas del ADNmt, a menudo en niveles bajos, aparecen en aproximadamente 1 de cada 200 personas, mientras que las enfermedades del ADNmt afectan a alrededor de 1 de cada 5000–10 000 (Xie et al., 2026). En la mayoría de los portadores, el nivel está por debajo del umbral de manifestaciones clínicas (capítulo 2). La estimación de aproximadamente 1 de cada 5000 adultos incluye tanto a personas afectadas como a portadores en riesgo de enfermedad del ADNmt (Gorman et al., 2015). Una mutación del ADNmt puede aparecer por primera vez o heredarse de la madre. Para una mutación de nueva aparición, el riesgo de recurrencia suele ser bajo, aunque no puede excluirse por completo su presencia en otros ovocitos (Smeets et al., 2023).
PGT-mt mide la proporción de ADNmt con una mutación en una pequeña muestra de biopsia del embrión. Esta proporción se utiliza como medida cuantitativa al elegir un embrión para transferir; se explica en Fundamentos de PGT-mt.
Avanzado
Organización del genoma
La secuencia de referencia del ADNmt humano (secuencia de referencia de Cambridge revisada, rCRS) tiene una longitud de 16 569 pb (Anderson et al., 1981; Andrews et al., 1999). Los genes están muy próximos, con pocas bases intergénicas o ninguna; algunos codones de terminación no están completos en el ADN y se completan tras la transcripción mediante poliadenilación (Anderson et al., 1981). La principal región no codificante (aproximadamente 1 kb, incluido el bucle D) contiene los elementos que controlan la replicación y la transcripción (Chinnery et al., 2000). Sus segmentos hipervariables, como HV2, son polimórficos y sirven como marcadores neutros en los estudios de segregación del ADNmt en embriones (Rubens et al., 2025).
Las 13 proteínas codificadas por el ADNmt son subunidades de los complejos I, III, IV y V de la cadena respiratoria; el complejo II está codificado íntegramente por genes nucleares (Gorman et al., 2016). Las variantes se designan por su posición en la secuencia de referencia: m.3243A>G indica la sustitución de adenina por guanina en la posición 3243. Las variantes de las secciones del Atlas se localizan en genes de ARNt (MT-TL1: m.3243A>G y m.3250T>C; MT-TK: m.8344A>G) y en genes que codifican proteínas (MT-ATP6: m.8993T>G/C; MT-ND1: m.3697G>A; MT-ND3: m.10191T>C y m.10197G>A; MT-ND6: m.14487T>C).
Número de copias de ADNmt: una magnitud variable
El número de copias de ADNmt difiere entre tejidos e individuos y se relaciona con la variación del genoma nuclear: un análisis poblacional identificó loci nucleares asociados tanto al número de copias como a la heteroplasmia (Gupta et al., 2023). Floros y colaboradores encontraron una media de 1,22×10⁶ moléculas de ADNmt en ovocitos de tres donantes sanas y un número aproximadamente 1000 veces menor en células germinales primordiales de embriones humanos en el estadio Carnegie CS12 (mediana de 1425, media de 1446 copias por célula); el número de mitocondrias apenas cambió, lo que corresponde a unas cinco moléculas por orgánulo (Floros et al., 2018). Se ha descrito una reducción similar del número de copias en la línea germinal de ratones, bovinos y peces cebra, por lo que está conservada evolutivamente (Xie et al., 2026). En el embrión temprano, la replicación del ADNmt está en gran medida suprimida hasta el estadio de blastocisto, de modo que las moléculas existentes se reparten entre un número creciente de células (Rubens et al., 2025; Facucho-Oliveira & St John, 2009).
El número de copias y la heteroplasmia son magnitudes diferentes. El número de copias describe cuánto ADNmt hay; la heteroplasmia describe las proporciones relativas de las variantes del ADNmt.
Herencia materna
La transmisión estrictamente materna es la regla en los seres humanos y en la mayoría de los animales. Luo y colaboradores describieron herencia de ambos progenitores en tres familias (Luo et al., 2018). La interpretación de estas observaciones sigue en discusión, incluido el papel de las copias nucleares de fragmentos de ADNmt (NUMTs); los mecanismos que impiden la transmisión paterna siguen investigándose (Xie et al., 2026). La transmisión materna implica que el ADNmt no se recombina con una copia paterna y se transmite como un único haplotipo; las nuevas variantes aparecen por errores de replicación, daño del ADNmt monocatenario y procesos oxidativos (Iliushchenko et al., 2025). Estos errores son corregidos por mecanismos de reparación o se propagan a través de las generaciones (Stewart & Chinnery, 2015). El ADNmt acumula sustituciones entre 10–20 veces más rápido que los genes nucleares (Xie et al., 2026; Bi et al., 2023), aunque la línea germinal femenina parece estar protegida frente a su acumulación: en los ovocitos, a diferencia de la sangre y la saliva, la frecuencia de nuevas mutaciones no aumentó con la edad (Arbeithuber et al., 2025). La selección en la línea germinal se trata en el capítulo 3.
Heteroplasmia: definiciones relevantes para la práctica
- Nivel de heteroplasmia
- Proporción de moléculas que llevan la variante entre todas las moléculas de ADNmt en esa posición de la muestra analizada. Es un promedio de todas las células de la muestra: en una biopsia multicelular se agrupan células con niveles diferentes.
- Homoplasmia
- Todas las copias de ADNmt tienen la misma secuencia en la posición considerada.
- Mosaicismo entre células
- Diferencias de nivel entre células de un mismo tejido. Incluso en embriones del día 3, algunos blastómeros pueden contener variantes no detectadas en células vecinas (Mertens et al., 2022). Sin embargo, el estudio trataba sobre variantes naturales en embriones donados sin una mutación patogénica conocida, en su mayoría en niveles bajos. Para variantes patogénicas en portadoras, los blastómeros de un mismo embrión suelen tener niveles similares (capítulo 4) (Mertens et al., 2022; Monnot et al., 2011).
- Heteroplasmia de bajo nivel
- Las variantes poco abundantes, por debajo del límite de detección de los métodos convencionales, están ampliamente distribuidas, incluso en los ovocitos de mujeres sanas (Bi et al., 2023).
Características genéticas de las enfermedades mitocondriales
- Tipo de variante. Las variantes patogénicas del ADNmt suelen ser heteroplásmicas, aunque también existe homoplasmia. PGT-mt es aplicable a la heteroplasmia: si todos los ovocitos contienen la misma proporción de la variante, no hay un embrión con un nivel de heteroplasmia inferior que pueda seleccionarse y se consideran otras opciones reproductivas (Smeets et al., 2023; Castelluccio et al., 2025).
- Origen. La probabilidad de que la enfermedad recurra en hijos posteriores depende directamente del origen de la mutación: si la variante apareció de novo, el riesgo para futuros hermanos es bajo, aunque no puede excluirse por completo su presencia en otros ovocitos maternos. Si se heredó de la madre, el riesgo de recurrencia es considerable, pero impredecible para un embarazo concreto debido al cuello de botella (capítulo 3) (Smeets et al., 2023). Por ello, antes de hablar de PGT-mt, deben estudiarse los tejidos de la madre y, cuando sea posible, los de otros familiares por línea materna (Mavraki et al., 2023).
- Penetrancia incompleta y expresividad variable. Una misma variante causa síndromes diferentes en distintos portadores: desde síntomas aislados hasta enfermedad multisistémica grave; la gravedad depende de la carga mutacional en tejidos concretos. Por ejemplo, para m.8993T>G el cuadro clínico varía según el nivel de heteroplasmia (Gorman et al., 2016; Burr & Chinnery, 2024; Xie et al., 2026).
- Genes nucleares. Las enfermedades mitocondriales causadas por genes nucleares siguen una herencia mendeliana; para ellas se utiliza PGT-M, no PGT-mt (Smeets et al., 2023).
PGT-mt se aplica cuando se ha identificado una variante patogénica concreta del ADNmt en estado heteroplásmico en la mujer que considera un embarazo, preferiblemente en varios tejidos.
Esquemas y modelos
Heteroplasmia en una célula
30%
30 de 100 moléculas de ADNmt llevan la variante patogénica
heteroplasmia: coexisten dos tipos de ADNmt en la célula
- ADNmt de tipo silvestre
- ADNmt con una variante patogénica
Una célula con un núcleo y cinco mitocondrias; los anillos son moléculas de ADNmt.
De los conceptos a los datos del Atlas
- Entre distintos embriones →
Valores publicados de heteroplasmia embrionaria de las siete variantes del ADNmt incluidas en el conjunto de datos: distribución de los valores publicados de ciclos de tratamiento.
- Fuentes →
Publicaciones primarias de las que proceden los valores del Atlas, con autoría y DOI.
Referencias del capítulo (22)
Todos los DOI se contrastaron con los registros de PubMed; las excepciones se indican en cada entrada.
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