Interpretación de los resultados y sus limitaciones

Avanzado

Por qué el PGT-mt es un método de ordenación cuantitativa

En PGT-M, el objetivo es un embrión sin el genotipo patogénico (o con un único alelo, según el modo de herencia). En PGT-mt se comparan valores cuantitativos de heteroplasmia entre embriones del mismo ciclo. La decisión se toma respecto a los embriones disponibles y al valor de corte elegido. Una diferencia de pocos puntos porcentuales influye en la elección solo cuando el nivel medido está próximo al valor de corte; para valores extremos (0–5 % o carga alta), esa corrección no cambia la decisión.

La biopsia y la distribución posterior entre tejidos

El trofoectodermo, las vellosidades coriales, los amniocitos, la sangre de cordón y periférica y los epitelios urinario y bucal representan poblaciones celulares distintas (Stewart & Chinnery, 2015; Burr & Chinnery, 2024). Por ello, la concordancia se valora por la conservación del intervalo clínicamente relevante, no por la coincidencia exacta de las cifras. Para m.8993T>G, la transferencia de embriones con heteroplasmia muy baja o indetectable fue seguida del nacimiento de niños con niveles bajos o indetectables de la variante (Steffann et al., 2006; Spath et al., 2021). Tras una biopsia de TE y la transferencia de un blastocisto en una portadora de m.3243A>G, no se detectó la variante en los tejidos analizados del niño (Heindryckx et al., 2014). Tras la transferencia de un blastocisto con un 1,8 % de m.3250T>C, no se detectó la variante en sangre de cordón al nacer ni en sangre o epitelio bucal a los dos años (Hu et al., 2026). Después de la transferencia de dos embriones con heteroplasmia inferior al 18 % para la mutación m.14487T>C, el nivel de heteroplasmia del ADNmt en la sangre de cordón del recién nacido fue de aproximadamente un 5 %. Como se transfirieron dos embriones, no es posible determinar cuál dio lugar al niño (Sallevelt et al., 2017b). Cuando se transfirieron embriones con una heteroplasmia de alrededor del 50–60 % (m.8344A>G, m.3697G>A), se encontraron niveles comparables en el feto o en el niño (Steffann et al., 2014; Ji et al., 2021). Para m.3243A>G, los niveles de heteroplasmia en sangre publicados para un niño oscilaron entre menos del 10 % y el 46–47 % en análisis realizados a distintas edades y con diferentes métodos (Treff et al., 2012; Mitalipov et al., 2014). Se describieron alteraciones neurológicas y multisistémicas en el niño; no se estableció una relación con la variante (Mitalipov et al., 2014).

En el programa de Newcastle, PGT dio lugar a 18 nacimientos vivos; se conocía el nivel de la variante en sangre de 10 de los niños, desde indetectable hasta un 7 % (Hyslop et al., 2025). En ocho niños nacidos tras la transferencia de un solo embrión, no se detectó la variante ni en el blastómero analizado ni en sangre (umbral de la pirosecuenciación: 3 %) (Hyslop et al., 2025).

Referencias del 18 % y 30 %: origen y alcance

• 18 %: resultado de una revisión sistemática de los niveles de heteroplasmia del ADNmt en tejido muscular para 159 variantes puntuales, suponiendo una probabilidad a priori de presentar la enfermedad de 0,477; es un límite probabilístico calculado sobre distintas variantes, y para m.3243A>G la probabilidad de permanecer sin manifestaciones es significativamente menor (Hellebrekers et al., 2012). Este valor de referencia se utilizó para estimar qué mujeres podrían beneficiarse de la donación mitocondrial (Pickett et al., 2019) y para seleccionar embriones en casos individuales (Hu et al., 2026).
• 15–30 %: intervalo del umbral de síntomas para m.3243A>G descrito en la literatura y utilizado en estimaciones mediante modelos (Ji et al., 2023).
• 30 %: criterio operativo de transferencia del programa de Newcastle con biopsia de un blastómero del día 3; es la única de estas referencias con un desenlace clínico publicado de una serie (Hyslop et al., 2025).

Un valor de corte utilizado para seleccionar embriones cumple una función distinta de la de un umbral bioquímico o clínico específico de un tejido y puede ser más conservador: se mide una parte en un momento concreto, mientras que lo clínicamente relevante es la carga en todos los tejidos a lo largo de la vida. Ninguna de estas cifras define un umbral seguro para un embrión individual.

Aneuploidía en la interpretación conjunta del PGT-mt y el PGT-A

Incluso a una edad reproductiva más joven, en una portadora de una variante patogénica del ADNmt algunos embriones con heteroplasmia baja pueden presentar aneuploidía o mosaicismo: en una portadora de m.3250T>C de 33 años, los seis blastocistos estaban por debajo del 18 %, pero tres presentaban aneuploidía o mosaicismo (Hu et al., 2026). El cálculo de escenarios de la sección Modelo PGT-mt × PGT-A supone que la heteroplasmia y la ploidía son independientes. Esta suposición no está demostrada: una hipótesis es que la función mitocondrial reducida del ovocito, junto con los cambios metabólicos asociados a la edad, aumenta el riesgo de errores de segregación cromosómica (Mihalas et al., 2024). Solo se han publicado datos emparejados de heteroplasmia y PGT-A para cada blastocisto en ciclos individuales (Spath et al., 2021; Ji et al., 2021; Hu et al., 2026; Tofilo et al., 2026).

Datos insuficientes y sesgo de publicación

• Los embriones de los conjuntos publicados no son independientes: muchos proceden de una misma paciente y un mismo ciclo, y las variantes del ADNmt están representadas de forma desigual.
• Las comparaciones embrión–niño incluyen distintos tejidos, momentos, métodos y laboratorios para un mismo niño; hay más mediciones que observaciones clínicas independientes.
• Los resultados favorables se publican con mayor frecuencia; no hay una corrección sistemática de este sesgo. Por ello, la proporción agrupada de embriones con heteroplasmia baja no puede interpretarse como un riesgo individual.

Ciclos sin éxito y registro completo de los embriones

Los ciclos sin embriones aptos, las pérdidas gestacionales y los resultados de embriones no transferidos, ovocitos inmaduros o no fecundados y blastocistos aneuploides permiten seguir la distribución de una variante durante la ovogénesis y el desarrollo temprano. Sin ellos, es imposible pasar de describir casos individuales a estimar el riesgo de forma cuantitativa. Una descripción mínima útil de un ciclo incluye la edad de la portadora y los niveles en sus tejidos, el número de ovocitos y embriones, el día de biopsia, el resultado de PGT-A y la heteroplasmia de cada embrión, el método (WGA, región, linealidad, límite de detección) y el resultado con tejido, edad y método (Mavraki et al., 2023). La sección Aportar datos explica cómo compartir estos datos con el Atlas.

Este material no sustituye una consulta con un especialista en genética clínica ni proporciona un pronóstico individual.