Митохондриальная ДНК и материнское наследование

Углублённо

Организация генома

Эталонная последовательность мтДНК человека (пересмотренная Кембриджская, rCRS) имеет длину 16 569 п.н. (Anderson et al., 1981; Andrews et al., 1999). Гены расположены плотно, почти без межгенных промежутков; часть стоп-кодонов не закодирована в ДНК и достраивается после транскрипции полиаденилированием (Anderson et al., 1981). Главный некодирующий участок (около 1 т.п.н., включающий D-петлю) содержит элементы управления репликацией и транскрипцией (Chinnery et al., 2000). Его гипервариабельные сегменты, например HV2, полиморфны и служат нейтральными маркерами при изучении сегрегации мтДНК в эмбрионах (Rubens et al., 2025).

13 белков, кодируемых мтДНК, — субъединицы комплексов I, III, IV и V дыхательной цепи; комплекс II полностью кодируется ядром (Gorman et al., 2016). Варианты обозначают по положению в эталонной последовательности: запись m.3243A>G означает замену аденина на гуанин в позиции 3243. Варианты, которые встречаются в разделах атласа, расположены в генах тРНК (MT-TL1: m.3243A>G и m.3250T>C; MT-TK: m.8344A>G) и белков (MT-ATP6: m.8993T>G/C; MT-ND1: m.3697G>A; MT-ND3: m.10191T>C и m.10197G>A; MT-ND6: m.14487T>C).

Копийность мтДНК: величина, а не константа

Число копий мтДНК различается между тканями и индивидами и связано с вариантами ядерного генома: популяционный анализ выявил ядерные локусы, ассоциированные и с копийностью, и с гетероплазмией (Gupta et al., 2023). Floros и соавт. насчитали в ооцитах трёх здоровых доноров в среднем 1,22×10⁶ молекул мтДНК, а в первичных половых клетках эмбрионов человека на стадии Карнеги CS12 — примерно в 1000 раз меньше (медиана 1425, среднее 1446 копий на клетку); число митохондрий при этом почти не менялось, что соответствует примерно пяти молекулам на органеллу (Floros et al., 2018). Сходное снижение копийности в зародышевой линии описано у мышей, коров и рыбок данио, то есть оно эволюционно консервативно (Xie et al., 2026). В раннем эмбрионе репликация мтДНК практически не идёт до стадии бластоцисты, поэтому имеющиеся молекулы распределяются по всё большему числу клеток (Rubens et al., 2025; Facucho-Oliveira & St John, 2009).

Копийность и гетероплазмия — разные величины. Копийность описывает количество мтДНК, гетероплазмия — её состав.

Материнское наследование

Строго материнский путь передачи мтДНК — правило для человека и большинства животных. Luo и соавт. сообщили о наследовании от обоих родителей в трёх семьях (Luo et al., 2018). Интерпретация таких наблюдений остаётся предметом обсуждения, в том числе из-за ядерных копий фрагментов мтДНК (NUMT); механизмы предотвращения отцовской передачи исследуются (Xie et al., 2026). Материнский путь означает, что мтДНК не рекомбинирует с отцовской копией и передаётся как единый гаплотип; новые варианты возникают за счёт ошибок репликации, повреждения одноцепочечной мтДНК и окислительных процессов (Iliushchenko et al., 2025). Такие ошибки либо исправляются системой репарации, либо распространяются в ряду поколений (Stewart & Chinnery, 2015). мтДНК накапливает замены в 10–20 раз быстрее ядерных генов (Xie et al., 2026; Bi et al., 2023), однако женская зародышевая линия, по-видимому, защищена от их накопления: в ооцитах, в отличие от крови и слюны, частота новых мутаций с возрастом не росла (Arbeithuber et al., 2025). Механизмы отбора в зародышевой линии обсуждаются в главе 3.

Гетероплазмия: определения, важные на практике

Уровень гетероплазмии

Доля молекул с вариантом среди всех молекул мтДНК в данной позиции в исследованном образце. Это среднее по всем клеткам пробы: в многоклеточном биоптате клетки с разными уровнями объединяются.

Гомоплазмия

Все молекулы в клетке или ткани несут один вариант (дикий тип или патогенный).

Межклеточный мозаицизм

Различие уровней между клетками одной ткани. Уже у эмбрионов 3-го дня отдельные бластомеры несут варианты, не обнаруженные в соседних клетках (Mertens et al., 2022). Однако в исследовании речь шла об естественных вариантах у эмбрионов доноров без известной патогенной мутации, в основном с низким уровнем. Для патогенных вариантов у носительниц бластомеры одного эмбриона, как правило, близки по уровню (глава 4) (Mertens et al., 2022; Monnot et al., 2011).

Низкоуровневая гетероплазмия

Редкие варианты ниже предела обнаружения обычных методов широко распространены, в том числе в ооцитах здоровых женщин (Bi et al., 2023).

Генетические особенности митохондриальных заболеваний

• Тип варианта. Для патогенных вариантов мтДНК часто характерно состояние гетероплазмии, хотя гомоплазмия также встречается. ПГТ-мт имеет смысл только при гетероплазмии: если все ооциты несут одинаковую долю варианта, выбрать эмбрион с меньшей нагрузкой невозможно, и рассматривают другие репродуктивные возможности (Smeets et al., 2023; Castelluccio et al., 2025).
• Происхождение. Вероятность того, что болезнь повторится у следующих детей, напрямую зависит от происхождения мутации: если вариант возник de novo, риск для будущих братьев и сестёр низкий, хотя присутствие варианта в других ооцитах матери полностью исключить нельзя. Если вариант унаследован от матери, риск повторения существенный, но для конкретной беременности непредсказуем из-за бутылочного горлышка (глава 3) (Smeets et al., 2023). Поэтому до обсуждения ПГТ-мт важно исследовать ткани матери и, если возможно, других родственников по материнской линии (Mavraki et al., 2023).
• Неполная пенетрантность и вариабельная экспрессивность. Один и тот же вариант у разных носителей вызывает разные синдромы — от изолированных симптомов до тяжёлых мультисистемных поражений; тяжесть зависит от мутационной нагрузки в конкретных тканях; например, для m.8993T>G клиническая картина различается при разных уровнях гетероплазмии (Gorman et al., 2016; Burr & Chinnery, 2024; Xie et al., 2026).
• Ядерные гены. Митохондриальные болезни, вызванные ядерными генами, наследуются по Менделю; для них применяют ПГТ-М, а не ПГТ-мт (Smeets et al., 2023).

ПГТ-мт применимо, когда у матери будущего ребёнка выявили конкретный патогенный вариант в состоянии гетероплазмии, желательно в нескольких тканях.